今日《细胞》揭示新冠病毒入侵细胞的关键

值得注意的是,这篇文章虽然已经得到了同行评议,并已被《细胞》接受,但还没有完成最终的校对工作,因此文中可能存在一些细节上的错误。《细胞》表示,之所以提前把这篇文章发表出来,是为了尽早让更多人看到其中的信息。点击文末“阅读原文/Read more”,即可访问该论文的在线版本。

让我们言归正传。新冠疫情爆发以来,科学家们做出了大量的研究工作,也揭示了新型冠状病毒在序列上与SARS病毒的相似性。因此,也有一些科学家们猜测,这些序列上的相似性,可能代表这两种冠状病毒入侵细胞的过程也很类似。

具体来看,冠状病毒的S蛋白是入侵细胞的“攻城锤”。其中,S1亚基能与细胞表面的受体结合,让病毒与细胞相连。同时,在蛋白酶的作用下,S蛋白的特定位点会被切开,促进病毒包膜与细胞膜的融合,从而让病毒进入细胞。

从过去的经验看,SARS病毒结合的是细胞表面的ACE2受体,而入侵细胞也需要一种叫做TMPRSS2的蛋白酶的作用。而考虑到新型冠状病毒与SARS病毒序列的相似性,很多人也猜测新冠病毒利用的同样是ACE2受体。事实上,最近的一些研究也提供了大量证据来支持这一说法,譬如新冠病毒的S蛋白与ACE2受体有很高的亲和力,两者结合的冷冻电镜结构也得到了解析。

▲相关阅读:今日《科学》:科学家揭示新冠病毒S蛋白高清结构,有望助力疫苗和诊疗技术开发(图片来源:Jason McLellan/Univ。 of Texas at Austin)

那么新型冠状病毒和SARS病毒,是否是使用同样的受体入侵细胞呢?研究人员们先做了一个很快的实验,用这两种病毒去感染一系列细胞。结果表明,这两种病毒能感染的细胞类型几乎完全一致,也暗示它们可能采用了类似的细胞受体。而后续的序列比对也发现,SARS病毒与ACE2受体结合的几个关键氨基酸,在新型冠状病毒中同样保守存在。而另一些不结合ACE2的冠状病毒,其受体结合域里的关键氨基酸,则没有出现在新冠病毒里。这些结果也支持新冠病毒能结合ACE2受体的观点。

接下来,则是一个关键的实验。研究人员们使用了一种特殊的细胞系,叫做BHK-21。通常情况下,它对SARS病毒和新型冠状病毒不敏感,这两种病毒也无法有效入侵BHK-21细胞。随后,科学家们分别在BHK-21细胞里表达了ACE2受体、DPP4受体(MERS病毒使用的受体)、以及APN(另外一种不严重的冠状病毒结合的受体)。结果表明,只有在表达ACE2受体的情况下,新型冠状病毒和SARS病毒才能有效入侵BHK-21细胞。此外,抑制ACE2的血清,也能够抑制新型冠状病毒和SARS病毒入侵BHK-21细胞。这些结果有力地表明,ACE2受体正是新型冠状病毒入侵细胞所需结合的受体。

▲只有表达ACE2受体后,新冠病毒和SARS病毒才能入侵这些细胞(图片来源:参考资料[1])

研究人员们的下一个问题,则是新冠病毒是否也像SARS病毒一样,使用类似的蛋白酶,来切开S蛋白,从而入侵细胞。对SARS病毒而言,CatB/L和TMPRSS2两种蛋白酶都可以起到协助病毒入侵的作用,而后者的作用更为关键。

在研究中,科学家们使用了一种不表达TMPRSS2的特殊细胞系,以单独评估CatB/L的作用。他们发现当抑制CatB/L的活性后,新冠病毒和SARS病毒都失去了入侵细胞的能力,表明CatB/L这种蛋白酶在新冠病毒入侵细胞的过程中也有着作用。

另一方面,研究人员们也评估了TMPRSS2这种蛋白酶的作用。他们发现一种叫做camostat mesylate的蛋白酶抑制剂可以有效抑制TMPRSS2的活性,并部分抑制新冠病毒入侵细胞。而如果将camostat mesylate与一种叫做E-64d的CatB/L抑制剂联用,可以完全抑制入侵细胞的过程。综合以上这些结果,研究人员们认为新冠病毒和SARS病毒一样,入侵细胞时,也同样需要CatB/L和TMPRSS2两种蛋白酶。

▲一些蛋白酶抑制剂能够在细胞实验中抑制新冠病毒进入细胞(图片来源:参考资料[1])

研究人员们在论文的讨论环节里指出,能够抑制TMPRSS2活性的camostat mesylate已经在日本获批上市。尽管它被用于完全无关的适应症,但本研究里的一些发现依旧表明,它可能具有抗病毒的潜力,是一个潜在的治疗思路。我们期待科学家们在这个方向上继续探索,早日检验这一可行性。

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